当地时间 5 月 15 日，明星药 Tavneos® 在日本地区的独家许可方 Kissei Pharmaceutical 发布「适当使用」公告，提醒医疗专业人士避免为新患者启动 Tavneos® 治疗，并谨慎评估现有患者继续用药的获益与风险，重点关注药物相关肝功能障碍风险。

图源： Kissei Pharmaceutical 网站截图

随后，针对日本方面启动风险提示，Tavneos® 美国上市方 Amgen（安进） 发布声明称，根据 Kissei Pharmaceutical 的报告，自 2022 年 6 月 Tavneos® 在日本上市以来，日本已有超过 8500 名患者接受该药治疗，并已报告 20 例严重肝损伤相关死亡病例。

图源：Amgen 网站截图

尽管在这则最新声明中，安进重申了自己「仍然相信 Tavneos® 具有良好的获益风险比」的立场，但监管层面对这款明星药的态度，已经在快速升级。

4 月 27 日，FDA 正式提议撤销安进 Tavneos® 的上市批准。

和此前 1 月的「请贵司自愿撤市」不同，本次 FDA 走的是行政撤市程序，最终能不能留在市场上，不再由安进说了算。

FDA 官网截图

严重肝损伤、死亡……FDA 发函要求撤市

Tavneos®（avacopan），是安进旗下的一款口服补体 C5aR 抑制剂，主要用于治疗 ANCA 相关血管炎。这是一种因补体系统过度激活、最终导致广泛小血管破坏的罕见系统性自身免疫病。如果不及时治疗，往往危及生命。

在此之前，长期依赖激素+环磷酰胺/利妥昔单抗的经典方案。但长期大剂量使用糖皮质激素，副作用十分显著。

Tavneos® 作为目前唯一获批上市、针对严重活跃肉芽肿病伴多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）的靶向口服治疗药物，它的核心卖点是「让患者少用激素」——这正切中了患者最迫切的临床痛点。

然而，Tavneos® 的争议，从获批起就从未停歇。

当年，FDA 批准 Tavneos® 上市，主要是基于其全球性关键 3 期 ADVOCATE 临床试验的数据。

根据伯明翰血管炎活动评分，该研究达到了第 26 周疾病缓解和第 52 周持续缓解的主要终点、糖皮质激素毒性显著降低、肾功能得到更大改善、与健康相关的生活质量指标也有较大改善。

虽然在疗效数据上基本过关，但 FDA 咨询委员会对该药的疗效数据投票结果却十分微妙——9：9，支持和反对打了个平手。

最终，公司于 7 月提交了该药市场推广申请的额外数据后，才得以通过 FDA 的快速通道上市。

公司公告

而众所周知，2021 年，正处于 FDA 快速审批程序最激进、最受争议的时间段内。名噪一时的阿尔茨海默病药物 Aduhelm，在咨询委员会以 10:0 投票反对批准的情况下，仍然通过加速审批通道获批，三名委员会成员随后愤而辞职。

Tavneos® 的上市，也正是在同一时期。

到了今年年初，Tavneos® 的问题迎来集中暴发。

1 月，FDA 发函对 Tavneos® 提出 2 点问题：

问题一：数据完整性

3 期临床 ADVOCATE 试验中，对 331 名受试者里 9 名患者的主要终点结果进行了重新裁定，FDA 对这一操作过程存疑。

所谓「重新裁定」，指的是在试验结束、数据揭盲之后，对其中 9 名患者的终点结果又重新评估了一遍，改变了原来的判定结论，有可能会影响整体疗效数据结果。

问题二：肝毒性

该药的肝损伤问题是已知风险，但 FDA 认为在重新审视整体获益-风险时，这一风险权重需要重新考量。

根据 FDA 4 月公布数据，已在全球范围内确认了 76 例与 Tavneos® 使用有合理因果关系的药物性肝损伤（DILI）病例，包括住院（n=54）和死亡（n=8）。

而如果此次日本方面披露的 20 例死亡病例，与 FDA 此前所定义的「与 Tavneos® 使用存在合理因果关系的严重肝损伤死亡」口径基本一致，则意味着该药真实世界中的肝毒性风险，可能较此前 FDA 对外公开的数据更加严峻。

FDA 公告

目前，FDA 已要求药企「自愿将 Tavneos® 撤出美国市场」，但安进公司在 12 天后便回应暂不打算撤市，表示：

「目前未发现临床试验的基础患者数据存在问题，且在审查相关临床数据及多年真实世界证据后，有信心证明 Tavneos® 具有疗效和良好的获益-风险比。」

最新文件披露，申报材料「关键事实造假」

4 月 27 日，FDA 把这场撤市对峙正式升级为行政撤市程序。在这次的撤市提案里，FDA 详细复盘了 ADVOCATE 试验当年到底发生了什么。

ADVOCATE 试验的关键终点是「第 52 周持续缓解率」，要求药物组优于对照组、且差异具有统计学显著性。这其中，患者是否缓解，由独立的裁定委员会来判断。

2019 年 11 月 5 日，ADVOCATE 试验数据库第一次锁定并揭盲。分析结果显示原始 p 值=0.1025，没达到统计学显著，按这个结果药批不下来。

公司先把数据重新核查了一遍，但数据没错，分析也没错，就是 p 值不显著。其间，公司首席医学官给生物统计学总监发了一封邮件，明确写道：「我们不能错过这里的优效性结果。」

于是公司换了个思路，既然数据没法挑，那就挑患者。

生物统计学总监在已揭盲的数据库里挑出 9 名处在「判定边界」上的患者，他们的病情看起来压住了（伯明翰血管炎活动评分为 0），但因为最近用过激素，按规则被判为未缓解。

内部测算显示，如果这 9 个人里有 5 个被改判成缓解、对照组不变，统计学显著就能达成。随后，这 9 个人的病例资料被再次送到裁定委员会主席手里，重新裁定。

9 名患者重新裁定前后的缓解状态对比，粗体为改判后的结论。（图源：FDA 文件截图）

结果跟公司预算的一模一样，有 5 名患者被改判成缓解，这个结果让数据实现了翻盘——p=0.0132。

而在最终提交给 FDA 的申请文件里，只报告了 0.0132 这个数字，完全没提此前失败的 0.1025。

对此，FDA 措辞极为严厉：「申请材料含重大事实不实陈述」。

不仅如此，FDA 还在提案里披露，当年主审团队并不建议批准 Tavneos®，是部门主任顶住主审意见、依据「持续缓解的统计学优效结果」才批的。

「如果部门主任知道这些事实，他不会建议批准。」FDA 这样写道。

此外，Tavneos® 的安全性问题也再次引发关注。

在最新提案中，FDA 再次强调，目前已确认了 7 例胆管消失综合征（VBDS），其中 3 例死亡，但 VBDS 在 Tavneos® 上市前未被识别，原始标签中亦无相应警示。

37 亿美元，真的要打水漂了吗？

Tavneos® 并非安进自研。2022 年，安进以每股 52 美元、总计 37 亿美元收购了药企 ChemoCentryx，同时将 Tavneos® 收入囊中。希望「能够通过 Tavneos® 在炎症和肾脏病学领域积累数十年领导地位，变革 ANCA 相关血管炎治疗方案」。

此后，安进拿下了该药在亚洲及拉丁美洲（含中国内地）的商业化权益。前后投入可谓不低。

但上市 5 年来，Tavneos® 的销售数据其实算不上好。

2025 全年，Tavneos® 卖出约 4.6 亿美元，而安进总收入达到了 351 亿，Tavneos® 占比仅 1.3%，算不上是主要产品。

尽管如此，安进 CEO 在 2024 年致股东信中依然将其描述为「正在成为 ANCA 血管炎重要治疗选择」的药物。

如果在此时主动撤市，不仅意味着承认并购失败，37 亿美元打了水漂，还要面对被追责和诉讼的连锁风险。

安进在官网更新事件进展

对于 FDA 的撤市提案，安进反应非常迅速。仅两天后的 4 月 29 日，安进向 FDA 提交了 Tavneos® 标签更新申请，主动加入 VBDS 警告。

有评论认为，安进此举旨在主动承认安全信号，以削弱 FDA 「安全性失控」的指控。

按程序，接下来安进可以申请听证会为自己辩护，申请截止日期为 2026 年 6 月 1 日。

但需要明确的是，按照现在的流程，如果 FDA 认为安进提交的材料不足以构成「真实且实质性的重大事实争议」，甚至可以直接撤市，连听证会都不用开。

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