胡建中和吕红斌团队阐明淋巴系统做为中枢神经系统疾病治疗靶点的潜力
撰文|徐嘉琪
人体的淋巴系统形成了一个覆盖全身的组织网络，其参与体液稳态维持、代谢产物清除和免疫监测调节。淋巴系统是流体交换的主要途径，而淋巴管周围大量存在的免疫细胞也表明淋巴管与神经免疫调节密切相关。近年来，对大脑脑膜和脊髓中功能性淋巴管的研究为神经生理学提供了新的见解[1-2]。淋巴系统通过其在神经毒性蛋白清除、自身免疫细胞浸润和促炎信号传递中的作用，参与了多种神经系统疾病的发病机制，其中主要包括神经退行性疾病、神经炎性疾病以及创伤性神经系统损伤[3-4]。血管内皮生长因子（VEGFC）是淋巴管生成的主要调节因子，VEGFC介导的淋巴调节对维持中枢神经系统稳态至关重要。通过综述总结与中枢神经系统淋巴系统的解剖特征和免疫功能相关的研究理论和最新进展，有助于更好地发掘淋巴系统作为中枢神经系统修复的治疗靶点的巨大潜力，为该领域的创新性研究提供更多的帮助。
2022年10月11日，中南大学湘雅医院脊柱外科和运动医学科的胡建中教授和吕红斌教授团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“The lymphatic system: a therapeutic target for central nervous system disorders”的综述文章，总结了淋巴系统作为多种中枢神经系统治疗靶点的研究进展和未来前景。徐嘉琪博士为论文第一作者，胡建中、吕红斌和曹勇教授为论文通讯作者。本文从对脑和脊髓的淋巴引流系统，包括胶质淋巴系统、脑膜淋巴管和颈淋巴结的解剖和功能特征出发，总结了中枢神经流体动力学，免疫功能的最新进展，并基于此探讨了靶向淋巴系统在神经退行性疾病、神经炎症疾病、脑损伤、脊髓损伤、脑血管病变、脑肿瘤等中的作用。目前的研究已经揭示了淋巴系统与神经疾病之间的密切关系，有证据支持靶向淋巴系统可为损伤后修复提供新的策略。通过血管内皮生长因子C递送增强淋巴功能在增强神经毒性物质清除和治疗神经退行性疾病方面显示出较好的效果。在神经系统疾病的不同病理生理状态下，更多调节淋巴以促进修复的针对性治疗手段有广阔的探索空间。
在中枢神经系统中，多条通路参与了脑脊液-间质液稳态的维持。在传统的途径中，脑脊液中的分子成分通过1）蛛网膜下腔颗粒进入硬膜静脉窦；2）筛窦和鼻黏膜；3）脉络丛上皮。对血管周围空间和胶质淋巴系统的研究形成了脑内液体控制理论的基础。近期研究发现，脑脊液中的成分可以通过在皮质动脉周围，软脑膜层和星形胶质细胞之间的基底膜间隙进入大脑，接着这些成分沿着动脉周围的血管壁间通路引流进入脑实质。例如，研究者发现，淀粉样蛋白Aβ和四型胶原在平滑肌基底膜共表达，这表明淀粉样蛋白Aβ会沿着基底膜被引流，提示了血管周空间在分子引流中的重要作用[5]。而对于大分子物质、免疫细胞的引流，以及物质进入蛛网膜下腔以后与全身循环的直接交互，淋巴管发挥了重要的作用，淋巴管存在于硬脑膜中以及动静脉周围，是液体循环的关键参与者。
图1 胶质淋巴系统中脑脊液-间质液流动的图示
图2 小鼠脑和脊髓周围脑膜淋巴管解剖位置的图示
（图源：Xu JQ, et al., Neural Regen Res, 2023）
另一方面，淋巴管解剖结构的解析给神经免疫学研究提供了新的重要方向。过去的理论认为，脑组织是具有免疫豁免的器官，然而，大量的免疫细胞存在于脑膜及脊髓旁淋巴管的内部和周边，抗原分子、免疫细胞都依赖于淋巴管进行传递和沟通。自身免疫性脑炎中，自身免疫T细胞的浸润就主要通过淋巴管的路径[3]。创伤性脑损伤后，炎症因子通过淋巴管传送至外周免疫器官，引起全身的免疫反应[6]。VEGFC-VEGFR3对淋巴生成和淋巴管功能的调控至关重要，研究者基于此，在神经退行性疾病、中枢免疫性脑炎、脑损伤、脑缺血、脊髓损伤等疾病病理中应用重组VEGFC、腺相关病毒表达VEGFC等进行治疗，起到了促进淋巴引流、毒性代谢物质排泄、炎症缓解的作用。
表1 在神经退行性疾病和中枢神经系统损伤中针对淋巴系统的干预措施
（图源：Xu JQ, et al., Neural Regen Res, 2023）
基于在血管周流体通路和脑膜淋巴管的解剖上的进展，大量研究还开始关注淋巴系统在传统认知以外的作用。有针对性的干预可以有效地影响神经系统疾病的病理生理过程，特别是与有毒物质沉积相关的神经退行性疾病。损伤后淋巴管是否能进入神经系统实质尚不清楚。有研究表明，在成年大鼠脊髓中，脊髓挫伤后发生轻度淋巴管生成，然而，此项研究需要更清晰的淋巴管的结构和特征。穿透性脑损伤后，在受损小鼠脑组织中也检测到淋巴标志物的表达。在斑马鱼缺血性卒中模型中，脑膜淋巴管快速生长到受损的脑实质中，以排出多余的间质液并引导新生血管再生。缺血反应产生的新生淋巴管在很大程度上有助于组织再生。此外，一旦脑血管再生完成，向内生长的淋巴管通过细胞凋亡被清除，这表明它们在损伤过程中仅起短暂作用。尽管这一现象尚未在哺乳动物中得到证实，但这足以表明，淋巴的功能不仅仅是减轻中枢神经系统损伤期间的水肿[7]。近年自然杂志的研究还发现，淋巴内皮细胞分泌的淋巴管信号被确定为心脏修复的重要成分[8]。淋巴内皮细胞在中枢神经系统损伤修复中的作用也值得进一步研究。
图3 淋巴系统在中枢神经系统疾病中的作用
（图源：Xu JQ, et al., Neural Regen Res, 2023）
目前的证据表明，中枢神经系统的淋巴系统与神经变性、神经炎症和中枢神经系统损伤疾病之间存在着密切的关系。靶向淋巴系统可能是损伤后中枢神经系统修复的可行治疗策略。通过VEGF-C输送增强淋巴功能以促进神经毒性物质的清除和治疗神经退行性疾病在动物实现中展现出较好的疗效。淋巴血管生成的增多也有利于降低颅内压。然而，VEGF-C的干预似乎主要对患有淋巴功能损害的老年或损伤后小鼠有效。在自身免疫性疾病或卒中时，淋巴通路的消融也可以有效减轻炎症。然而，值得注意的是，任何侵入性手术都会破坏大脑淋巴系统的微妙平衡，并干扰对液体流动的实际生理和病理条件的判断。
总之，对中枢神经系统疾病中淋巴系统的研究挑战十足，利用新型组织成像技术对脑内液体稳态和物质引流的研究让中枢淋巴系统的解剖和功能更直观的显现，大量研究正在解析疾病病理生理过程中淋巴系统的变化。而对淋巴系统的干预可行性强、作用明显，正成为中枢神经修复中不可忽略的手段。
原文链接
The lymphatic system: a therapeutic target for central nervous system disorders - PMC (nih.gov)
参考文献：
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胡建中，男，一级主任医师、湘雅名医。现“移动医疗”教育部-中国移动联合实验室主任、国家老年性疾病临床研究中心（湘雅）老年评估与医养结合研究所所。中华医学会骨科分会脊柱学组委员。长期致力于脊髓损伤后神经血管修复再生机制研究以及脊髓损伤新型治疗手段的研究和探索。
先后主持国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重点及面上项目、湖南省重点研发计划项目、长沙市科技局重大专项等30余项发表国内外核心期刊论文150余篇，其中SCI 80余篇，成果发表在Bioactive Materials、Nature communications、Biomaterials、Molecular Therapy、Acta Biomaterialia等国际知名期刊上。
