一文汇总丨HCC分子靶向药物在老年患者中的疗效与安全性
作者：肝胆相照平台
自2007年分子靶向药物(MTA)索拉非尼获批问世以来，肝细胞癌(HCC)的全身系统治疗发生了巨大变化[1,2]。不过，尽管索拉非尼提高了晚期HCC伴血管浸润和/或肝外扩散(EHS)患者的生存率，但肿瘤缩小效果不佳和毒性相对较高等缺点促使研究者们齐心协力开发新的MTA，为患者提供更多选择。随后，2017-2019年，4种靶向药物(仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗)相继从临床试验中脱颖而出并投入使用。 随着经济的发展，我国已迈向老龄化社会。来自日本的数据表明，老龄化社会趋势下，在发病率和死亡率方面，老年HCC患者的数量都在稳步增加[3,4]。阐明当前可用的靶向药物在高龄患者中的安全性和有效性就显得至关重要。 日本学者Masatoshi Kudo发表于Liver Cancer的一篇文章，对HCC全身系统治疗的最新进展及全身系统治疗在老年患者中的有效性和安全性展开阐述。肝胆相照平台特将其中靶向药物章节摘译并发表，以期为临床高龄患者靶向治疗提供参考。
一线靶向药物
01 索拉非尼
索拉非尼是一种多激酶抑制剂，两项大型III期试验(the SHARP和Asia-Pacific trials)[1,2]表明，索拉非尼比安慰剂显著延长OS，该药物是目前晚期HCC的标准治疗方法。 索拉非尼在老年患者中的疗效和安全性需要进行详细研究。根据亚太试验，索拉非尼组老年(≥65岁)患者的总生存期(OS)长于安慰剂组(危险比[HR]=0.74；95% CI:0.32–1.70)。老年(≥65岁)OS的HR与非老年患者相似(HR=0.66；95% CI:0.47–0.92)，表明索拉非尼对老年患者的疗效与非老年患者相似。 在真实世界中，Jo等人[5]报告称，在整个研究队列(n=185)和倾向匹配队列(n=48)中，老年患者(≥80岁)与非老年患者(＜80岁)之间的OS、ORR以及药物相关不良事件(AE)的频率和严重程度无显著差异。Ziogas等人[6]报告了类似结果，表明索拉非尼的安全性和疗效在老年(≥75岁)(n=39)和非老年(＜75岁)(n=151)患者之间无差异。在一项倾向匹配研究中，Nishikawa等[7]报告称，老年患者(≥80岁)(n=132)的OS与非老年患者(＜80岁)(n=132)相似(分别为9.3和8.8个月；p=0.8247)。老年患者的PFS也与非老年患者相似[分别为3.8个月(95% CI:2.2–5.4)和3.4个月(95% CI:3.1–3.7)，p=0.668]。两个年龄组的DCR和ORR也相似。28.5%的老年患者和24.7%的非老年患者出现与治疗相关的3级或更严重的AEs(p=0.385)。因此，作者得出结论，老年和非老年患者应用索拉非尼在疗效和安全性方面没有显著差异。 然而，Williet等[8]报道，老年患者(≥80岁)对索拉非尼的耐受性较低，老年患者(≥85岁)的OS较差。同样，Morimoto等人[9]报道，起始剂量为800mg索拉非尼，老年患者(≥75岁)(n=24)比非老年患者(n=52)停药率更高、OS更低。不过，采用半剂量治疗方案的老年和非老年人群的安全性和有效性是相当的，这与Montella等人[10]报道的结果一致。
02 仑伐替尼
REFLECT试验是一项全球III期试验，旨在评估仑伐替尼与索拉非尼相比的非劣效性。患者按1:1的比例被随机分配到仑伐替尼或索拉非尼组，并按种族(亚洲人或非亚洲人)、血管侵犯和/或肝外扩散(EHS)(存在或不存在)、ECOG PS评分(ECOG PS0或1)，体重(＜60或≥60kg)进行区分。将OS的非劣效性设定为主要终点，无进展生存期(PFS)、至疾病出现进展的时间(TTP)、客观缓解率(ORR)和安全性作为次要终点进行评估。 主要终点:仑伐替尼组OS为13.6个月，索拉非尼组为12.3个月。HR的95% CI上限为0.92(0.79-1.06)，低于预先设定的非劣效界值1.08，这在统计学上表明仑伐替尼相对于OS的非劣效性[11]。使用mRECIST对受试者进行评估，PFS(仑伐替尼组7.4个月vs.索拉非尼组3.7个月)，TTP(8.9个月vs.3.7个月)和ORR(24.1%vs.9.2%)在仑伐替尼组优于索拉非尼组(比值比OR=3.13；95% CI:2.15–4.56，p＜0.0001)，证明仑伐替尼抗肿瘤作用更佳[11]。另一个重要发现是，仑伐替尼组的肿瘤收缩或坏死效果非常好，如mRECIST独立影像学检查的ORR(仑伐替尼组40.6%vs.索拉非尼组12.4%)(OR=5.01；95% CI:3.59-7.01；p＜0.0001)[11,12]。 此外，该试验显示所有次要终点(PFS、TTP和ORR)均有统计学意义和临床显著改善，印证了仑伐替尼作为一线药物治疗不可切除HCC的疗效。鉴于这些数据，HCC在2018年被列为仑伐替尼的另一个适应证。 在真实世界中，Tada等人[13]使用PSM比较了不能手术的HCC老年患者(≥75岁)(n =50)和非老年患者(n=50)使用仑伐替尼的疗效和安全性。研究显示，老年和非老年患者的AEs在频率上无显著差异。老年和非老年患者在OS(HR=0.972；95% CI:0.374–2.529)和PFS(HR=1.362；95% CI:0.687-2.700)方面也没有显著差异[13]。同样，Tsuchiya等人[50]报告称，接受仑伐替尼治疗的老年患者(≥75岁)与非老年患者(＜75岁)之间的OS、PFS、治疗时间、ORR和DCR无显著差异。这些结果表明，在老年患者(≥75岁)和非老年患者(＜75岁)中，仑伐替尼的疗效和安全性相似。
二线靶向药物
01 瑞戈非尼
瑞戈非尼是一种多激酶口服抑制剂，在一项III期安慰剂对照试验(RESORCE试验)中，瑞戈非尼组的OS显著优于安慰剂组(10.6个月vs.7.8个月)(HR=0.63；95% CI：0.50-0.79；p＜0.0001)。PFS和TTP也显著改善。与安慰剂相比，索拉非尼进展后，瑞戈非尼成为第一个显示出疗效的二线治疗药物。于是，瑞戈非尼在2017年被批准作为二线治疗药物。
RESORCE试验的成功可归因于以下4个因素的综合影响:(1)因AEs而停用索拉非尼的患者被排除在瑞戈非尼二线治疗之外，仅纳入索拉非尼治疗后疾病进展(PD)患者；(2)将血管侵犯和EHS作为单独分层因素，避免了活性药物和安慰剂组之间的失衡；(3)AFP是一个强有力的预后因素，也作为一个分层因素被纳入研究；(4)仅选择对索拉非尼具有足够耐受性的患者(在PD评估之前的28天中至少20天能够服用至少400mg索拉非尼的患者)。
在纳入RESORCE试验之前，受试者的索拉非尼中位治疗时间较长，为7.8个月，这表明大多数入组患者PD缓慢，对索拉非尼反应良好。这就导致了关于瑞戈非尼在索拉非尼快速进展的患者中的疗效问题。一篇报道显示，索拉非尼快速PD患者(TTP，2.3个月)的生存期HR为0.66，表明即使是索拉非尼快速PD患者，瑞戈非尼也能有效延长生存期[14]。
02 索拉非尼-瑞戈非尼序贯疗法
RESORCE试验结果分析表明，索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗产生了良好的OS(索拉非尼治疗开始后26个月vs.安慰剂组19.2个月)[14]。这是一个极其重要的发现，因为，26个月的长生存期与中期HCC的常规TACE结果相似[15]。唯一报告TACE安慰剂组OS的III期前瞻性试验是BRISK-TA试验[15]，这是世界上招募人数最多的此类试验。因此，该试验中安慰剂组(26.1个月)的结果可被视为当前TACE结果的全球标准，无任何选择偏倚[15]。该试验的患者人群如下:82%为早期/中期(BCLC B:59%；BCLC A:23%)，仅17%为晚期患者。相比之下，参与RESORCE试验的患者86%为BCLC C期。这2个队列的间接比较显示，TACE和索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗之间的OS相当(分别为26.1个月和26个月)。尽管比较两个完全不同的随机对照试验(RCT)(RESORCE和brick-TA试验)的单个组可能不合适，但26.1个月的OS值是一个精心设计的RCT试验的安慰剂组，因此没有选择偏倚。尽管患者群体具有高度的选择性，但在晚期HCC患者中，通过索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗可以获得TACE的中位OS(适用于有TACE适应证的中期患者)，这一发现仍然非常重要[14,15]。最近发表了关于索拉非尼-瑞戈非尼序贯疗法在临床实践中的相似甚至更好的结果[16-20]。这些结果证实了索拉非尼-瑞戈非尼序贯治疗改善预后的潜力，提示需要重新评估开始索拉非尼治疗的时间。 关于安全性和有效性，在RESORCE试验中没有按年龄进行分组分析[21]。然而，在RESORCE试验中，老年患者(≥65岁)和非老年患者的OS、TTP和PFS HRs相似(OS HR:0.74；95% CI:0.54–1.02vs.0.65；95% CI:0.49–0.87；TTP HR:0.51；95% CI:0.38–0.68vs.0.46；95% CI:0.36–0.59；PFS HR:0.50；95% CI:0.37–0.68vs.0.45；95% CI:0.35–0.58)。
03 卡博替尼
CELESTIAL试验结果显示，当作为二线药物使用时，卡博替尼(与安慰剂相比)可以延长对索拉非尼难治性或不耐受的HCC患者的生存期[22,23]。相较于安慰剂组(8.0个月；95% CI:6.8-9.4)，卡博替尼组的中位OS明显更长(n=470；10.2个月；95% CI:9.1-12.0)(HR=0.76；95% CI: 0.63-0.92；p=0.001)。卡博替尼组的中位PFS为5.2个月，而安慰剂组为1.9个月(HR=0.44；95% CI:0.36-0.52；p＜0.001)。卡博替尼组的ORR为4%，安慰剂组＜1%(p=0.009)[21]。
III期CELESTIAL试验疗效结果(RECIST 1.1) 关于安全性，卡博替尼组中68%的患者发生3级或4级AEs，安慰剂组为36%。最常见的高级别AE为手足皮肤反应(卡博替尼组17%vs.安慰剂组0%)、高血压(16%vs.2%)、AST水平升高(12%vs.7%)、疲劳(10%vs.4%)和腹泻(10%vs.2%)。 在CELESTIAL试验的亚组分析中[22,24]，卡博替尼组老年患者(≥65岁)的OS优于安慰剂组(11.1个月vs.8.3个月；HR=0.74；95% CI:0.56–0.97)，非老年患者(＜65岁)的结果相似(9.6vs.7.7个月；HR=0.8；95% CI:0.62–1.05)[22]。同样，卡博替尼组老年患者(≥65岁)的PFS优于安慰剂组(5.4个月vs.2.0个月；HR=0.46；95% CI:0.35–0.59)，与非老年患者(＜65岁)的结果一致(5.0vs.1.9个月；HR=0.45；95% CI:0.35–0.57)[24]。
04 雷莫芦单抗
雷莫芦单抗是一种抑制VEGFR-2的重组人免疫球蛋白IgG1单克隆抗体。第一项III期试验--REACH试验尝试证明，与安慰剂相比，雷莫芦单抗可延长对索拉非尼难治性或耐药、不可切除的晚期HCC患者的生存期，在全部患者人群中结果为阴性[25]。然而，亚组分析显示，AFP≥400ng/mL组的生存率提高[26]。因此，研究者又进行了一项新的III期试验--REACH-2试验。试验设计与原始REACH试验没有太大区别，除了限制AFP水平≥400ng/mL的患者才可入组，并将大血管侵犯作为分层因素，结果为阳性，表明雷莫芦单抗延长了OS[27,28]。雷莫芦单抗组的中位OS显著长于安慰剂组(分别为8.5个月vs.7.3个月；HR=0.710,p=0.0199)。根据这些结果，雷莫芦单抗的适应证仅限于AFP水平≥400ng/mL的索拉非尼难治或不耐受的HCC患者。
III期REACH-2试验的疗效结果(RECIST 1.1) 雷莫芦单抗的耐受性优于TKIs，可接受的剂量强度为98%[11,21,27,29-31]。尽管日本患者年龄更大，但在日本患者和全球总体队列中，雷莫芦单抗的相对剂量强度相似。因此，无论是在总体人群还是在日本人群中，雷莫芦单抗的剂量强度均高于任何现有的TKI(索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼或卡博替尼)[11,21,27,29-32]。
分子靶向药物的RDI 关于雷莫芦单抗在REACH(基线AFP≥400ng/mL)和REACH-2试验患者中的疗效，雷莫芦单抗延长了＜65岁的患者(8.2个月vs.4.8个月；HR=0.753；95% CI:0.581–0.975])、≥65至＜75岁的患者(7.6vs.5.2个月；HR=0.602；95% CI:0.419–0.866)、≥75岁患者(8.9vs.6.3个月；HR=0.709；95% CI:0.420-1.199)[33]的OS。在3个年龄分组中，与安慰剂相比，雷莫芦单抗还改善了PFS(＜65岁:2.7 vs.1.5个月；HR=0.613；95% CI:0.472-0.796；≥65至＜75岁，2.8vs.1.8个月；HR=0.563；95% CI:0.396–0.802；＞75岁:4.2vs.1.6个月；HR=0.480；95% CI:0.282–0.817)和TTP(＜65岁:2.8vs.1.5个月；HR=0.591；95% CI:0.447-0.782；≥65至＜75岁:2.8vs.1.9个月；HR=0.555；95% CI:0.377-0.818；≥75岁:4.2vs.2.0个月；HR=0.443；95% CI:0.255–0.769)[33]。
雷莫芦单抗：合并REACH-2/REACH(AFP≥400 ng/mL)中3个年龄亚组的相对剂量强度、OS和PFS 在安全性方面，雷莫芦单抗在≥75岁亚组中治疗所引发的≥3级AE的发生率与2个较年轻亚组(＜65岁和≥65至＜75岁)相当(分别为54%和60%)。根据患者报告的结果(FHSI-8)，3个年龄分组之间的症状恶化延迟趋势相似[33]。
文献索引：Kudo M. Recent Advances in Systemic Therapy for Hepatocellular Carcinoma in an Aging Society: 2020 Update. Liver Cancer. 2020 Dec;9(6):640-662. doi: 10.1159/000511001.
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