重磅公布！2022医药魔方转化医学Top25靶点
2022年1月，医药魔方基于NextPharma数据库-转化医学模块，筛选出了2021年最值得关注的25个转化医学靶点，很多在列靶点取得了新的研发突破，或者获得了MNC或其他知名企业的青睐。
2021年度靶点回顾：
例如 Cerevel 在 Lancet 上报道了高度选择性靶向 M4 的正向变构调节剂 emraclidine 治疗精神分裂症的 Ib期临床结果，emraclidine 安全有效，支持口服一天一次，不需要剂量滴定，AE 率为 52% vs 52%。而竞品 KarXT 的 EMERGENT-1 试验中 AE 率为 54% vs 43%，一天两次且需要剂量滴定，这一结果证实了提高靶点亚型选择性可以提高靶向药物的安全性。
2022年11 月，礼来宣布 donanemab 头对头阿杜卡尼单抗治疗阿尔兹海默病 III 期临床试验 TRAILBLAZER-ALZ 4（NCT05108922）
达到了所有主要和次要终点。这一结果验证了 2021 年报告中靶向 pGlu3-Aβ可能优于靶向 Aβ的观点，目前 donanemab 已经申请上市，有望成为重磅炸弹药物。
2022医药魔方TOP25靶点重磅公布：
2023年1月，医药魔方再次通过NextPharma数据库-转化医学模块以及PharmaInvest数据库综合分析，评选出了2022年转化医学最值得关注的Top 25靶点，覆盖实体瘤、血癌、自免、内分泌以及罕见病等多个领域。
2022年度部分靶点预览：
CIDEB
此前，RGC和Alnylam通过基因组学研究披露了两个靶点在肝病中的遗传学关系，一是PNPLA3基因多态性促进了NASH及相关肝损伤，二是HSD17B13基因失去功能突变与肝病的保护性关联性（2021年转化医学TOP25推荐）。目前，进展较快的HSD17B13 RNAi疗法已进入临床2期研究；靶向PNPLA3的RNAi近期也进入了1期临床研究。由此可见，从遗传差异入手，可能为患者带来新的治疗方法。而在2022年，关于NASH又有新的遗传学证据披露，值得关注。
2022年7月， RGC在NEJM上发文报道了其在肝病遗传学上又一里程碑发现：CIDEB罕见的基因功能缺失突变与包括NASH和肝硬化等严重肝脏疾病的实质性保护有关。通过对5个祖先群体和多个队列（包括UK Biobank和 Geisinger Health System MyCode队列）中超过54万人的外显子进行测序，研究发现当个体携带CIDEB基因功能性缺失突变时，不同原因和严重程度的肝病的几率比非携带者低31-54%，非酒精性肝病的风险降低约53%，非酒精性肝硬化的风险降低约54%。RGC认为CIDEB功能缺失突变是迄今为止发现的最强大的肝病保护作用之一。
CIDEB基因编码一种结构蛋白，在人类肝细胞中表达最高，常见于脂滴表面和其他胞内膜，它可以帮助细胞内的脂肪储存结构 “脂滴”的体积增大来实现脂肪积聚。在通过外显子组测序等发现CIDEB与肝病之间的保护性关联后，科学家们通过沉默人类细胞中的CIDEB基因以模拟功能缺失突变来研究保护性突变的机制，结果表明CIDEB基因突变将使脂滴体积变小，进而阻碍脂肪在肝细胞中积聚。因此，研究者们认为通过阻断CIDEB的表达或功能，模拟保护性突变的疗法可能有助于预防或治疗NASH和其他形式的肝病。
基于这些发现，再生元与Alnylam公司达成合作，利用Alnylam公司的RNA干扰技术，开发靶向CIDEB的RNAi疗法，预计该候选疗法将在明年进入临床开发阶段。
图 在人HepG2或HuH-7细胞系中，使用油酸和不使用油酸处理，评估CIDEB沉默对肝脏脂滴的影响
图片来源：Verweij N, Haas M E, Nielsen J B, et al. Germline mutations in CIDEB and protection against liver disease[J]. New England Journal of Medicine, 2022, 387(4): 332-344.
GLP-1R/GIPR
GLP-1受体激动剂有望成为最好的减肥药物。在2021年发表在Lancet上的一项荟萃分析表明，与其他药物相比，司美格鲁肽在相同副反应事件风险的情况下，更可能使体重减少5%及以上。而另一项Ⅰ期临床试验中，不改变生活方式，cagrilintide +司美格鲁肽 2.4 mg治疗20周后，平均体重降低17.1%，有望进一步缩小药物治疗与减肥手术的差距。
2022年6月，Eli Lilly在N Engl J Med上披露了tirzepatide（GLP-1R/GIPR双靶点激动剂）减肥的III期SURMOUNT-1试验结果，72周减重13.5-20.1%，这是一个极不寻常的降幅，老一代药物的减重幅度在3.0-8.6%，而最新的司美格鲁肽 2.4 mg，减重幅度也只有15.2%。可以看出，基于GLP-1R|GIPR双靶点的减重药物或可达到与胃转流手术同等的减重效果。
2022年11月，Amgen披露了AMG 133（Anti-GIPR单抗融合GLP-1）治疗肥胖的Ⅰ期临床数据（NCT04478708），低剂量、高剂量、安慰剂组第85天体重分别-7.19% vs -14.52% vs +1.49%，且区别于占据市场主流的每周注射一次的司美格鲁肽，AMG 133因其抗体融合蛋白的设计只需每4周注射一次。消息公布后，Amgen股价上涨5.55%，市值增加82亿美元。不同于tirzepatide这类GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，AMG 133是肥胖领域第一款在研的GIPR拮抗剂，AMG 133和tirzepatide的临床结果表明激动和拮抗GIPR均可治疗肥胖，这可能是因为GIPR的慢性激活会导致GIP系统脱敏，并最终产生与GIPR拮抗剂相同的结果。
虽然横向对比看AMG 133的减重效果似乎不如替尔泊肽甚至司美格鲁肽，但是AMG 133仅给药12周，同时每4周给药一次的频率在患者依从性上占据优势，未来同样有希望占据较大市场份额。
基于GLP-1R/GIPR靶点的药物在肥胖领域的新突破性进展使得减肥市场整体估值大幅度上调，相关公司获得资本市场青睐。
去年10月，Morgan Stanley预测2030年全球减肥药市场规模达到540亿美元，UBS预测tirzepatide销售峰值达250亿美元，SVB Securities预测tirzepatide销售峰值达210亿美元。
融资方面，Carmot Therapeutics宣布完成1.6亿美元的D轮融资，用于推进被认为具有best-in-class潜力的多肽类GLP-1/GIP双靶点调节剂CT-388的II期临床，以及小分子GLP-1R激动剂CT-996的I期临床。随着国内外多款药物布局，减重药物的黄金时代已然到来，长效、安全的减重药物将成为百亿减肥市场的下一款重磅炸弹。