如同导演一声令下，舞台演员便能瞬间变换队形、组合或散开，科学家如今也有望如此精准地指挥生命体内的蛋白质“集体行动”。西湖大学生命科学学院曹龙兴实验室，与西湖大学医学院解明岐实验室合作实现前沿突破：研究团队成功从头设计出一套能被口服小分子药物精准调控的蛋白质多聚化系统，如同掌握了让蛋白质“组队”与“解散”的“遥控开关”，向“编程生命”的愿景迈出了关键一步。相关成果日前在线发表于国际学术期刊《科学》。

在生命的微观世界里，蛋白质常常需像士兵列阵或信使集结般“组队”行动，以执行关键任务。曹龙兴说：“若能操控这一过程，便掌握了干预生命活动的‘开关’，如可精准激活治疗基因、阻断病毒入侵等。然而，人为‘指挥’蛋白质动态聚散一直是巨大挑战。天然界中能响应小分子药物指令的蛋白质极少，而既有的人工系统又常受限于毒性、代谢快或形态单一等问题。即便人工智能预测蛋白质静态结构已取得进展，也难以洞察小分子如何动态‘指挥’蛋白质组队的过程。”

面对难题，研究团队选择了一条创新之路：从零开始，设计自然界不存在、可被安全小分子“遥控”的蛋白质。作为蛋白质的“设计师”，团队决心将研究方向从静态结合转向动态调控，致力于创造能响应外界信号的“蛋白质开关”，以用于精确调控各种复杂的生命活动。

他们开发了新的蛋白质设计工具包，依托学校超算集群进行大规模计算设计，并在实验条件初创的艰辛中开始了长达三年的反复尝试与优化。最初，团队设计由单个金刚烷胺分子诱导蛋白质三聚体，但效果微弱。转而设计由两个金刚烷胺共同作用的系统后，实验迎来了转机。在众多候选者中，蛋白质dAIT17脱颖而出，在加入药物后能稳定聚合成三聚体，且晶体结构证实其与设计模型高度吻合。进一步优化后得到的dAIT17s，灵敏度更高，且在没有药物时完全保持“解散”状态，实现了对蛋白质“聚散”的精准开关控制。

此后，团队进一步拆解与改造系统，先后成功创建了“异源二聚体工具”AMA10和更复杂的“异源三聚体系统”。这意味着，研究者如今可以像指挥不同乐手合奏一样，精确控制两个或三个不同蛋白质仅在需要时“组队”协作。

“为确保这套系统在活体中同样有效，研究进入了关键的细胞与动物验证阶段。实验结果令人振奋：在细胞内，新系统成功实现了由药物精准调控的基因开关激活、特定蛋白质的定位引导以及蛋白质相变调控；在小鼠实验中，静脉注射携带该系统和报告基因的质粒后，仅通过口服金刚烷胺，便成功激活了小鼠肝脏内的报告基因表达。”解明岐表示：“这预示了未来基因治疗的一种崭新可能：患者只需打一针携带治疗基因的载体，而这种载体只有在金刚烷胺出现时才会被激活。需要时，口服一片金刚烷胺，就能精准启动；想停止治疗时，停药即可。”

“这项成果不仅为基础研究提供了强大的新工具，更在基因治疗、智能细胞疗法等领域展现出广阔的应用前景。想象未来，或可凭借这样一个‘遥控器’，来指挥蛋白质纳米机器在血管中精准巡航，清理那些危险的斑块。”曹龙兴说。

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来源丨光明日报

责编丨钟艳平

审校丨徐来、张林林

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