本文作者：二甲双胍

前几日，Nature 公布了 2025 年度科学相关十大人物榜单，汇集对今年科学界重要发现、发展趋势有举足轻重作用的人物。

值得一提的是，榜单中首次纳入了一位身份为「患者」的人物。更特别的是，这位患者年仅一岁出头。

图源：Nature

然而，他的经历非比寻常：一出生即患有极其罕见的致命遗传病，一群顶尖学者借助全球最尖端的医疗技术，为他量身定制开发出全球唯一的疗法，不仅成功拯救了他的生命，还推动相关政府机构制定全新的监管路线图。

他就是全球首例接受个性化 CRISPR 基因疗法的患者——KJ Muldoon。

血氨飙到 51 倍，这种病死亡率高达 50%

对于 KJ 来说，生命不按日历走，而是体内血氨浓度推动的倒计时。

2024 年 8 月，KJ 仅仅出生 48 小时就出现了嗜睡和呼吸窘迫的症状，血液检测提示其血氨浓度进行性升高，短短数日，血氨就陡升至 1703μmol/L。

刚出生的 KJ

通常情况下，正常人的血氨参考范围在 9～33μmol/L。血氨轻微增高（>100～150μmol/L）可能引发神经系统症状，如嗜睡、意识改变、抽搐等；而血氨超过 200μmol/L 则出现严重症状，包括昏迷、抽搐，甚至死亡。

1703μmol/L 已经是正常范围的 51 倍，处于极其危险的水平，通常只见于严重的尿素循环障碍或急性肝衰等危重情况。如果不迅速干预，短时间内将引发脑损伤、脑水肿、昏迷，直至死亡。

面对这个惊人的数字，宾夕法尼亚州费城儿童医院的儿科医生们立即为 KJ 启动了连续肾脏替代疗法（CRRT）。

随后的血浆氨基酸谱分析显示，KJ 谷氨酰胺水平极度升高，精氨酸无法检出，但尿液尿酸水平正常——这意味着 KJ 体内的尿素循环存在缺陷。

尿素循环示意图（图源：参考资料 12）

尿素循环（又称鸟氨酸循环）是肝脏中一条关键的代谢通路，主要功能是将蛋白质分解产生的有毒氨（NH₃）转化为无毒的尿素，使后者通过肾脏随尿液排出，从而安全清除体内多余的氮、维持氮平衡。

而在 KJ 体内，氨无法清除，身体被迫结合多余的氨与谷氨酸生成谷氨酰胺，正常尿素循环的产物之一精氨酸却无法合成；尿液尿酸正常则排除了其他氮代谢异常的可能——问题可能就出在尿素循环本身的酶功能上。

进一步的基因检测揭晓了答案。KJ 的 CPS1 基因存在两个无义突变：c.1003C→T（p.Gln335Ter，称为 Q335X，位于父系等位基因上）和 c.2140G→T（p.Glu714Ter，称为 E714X，位于母系等位基因上）。

于是，KJ 被确诊为氨甲酰磷酸合成酶 1（CPS1）缺乏症。

这是一种发病率仅约 130 万分之一的极罕见疾病。通常的治疗方法包括低蛋白饮食，直到可以接受肝脏移植手术。然而许多患儿往往坚持不到这一天，高氨血症和不可逆的神经损伤步步紧逼，患儿出生早期的死亡率高达约 50%。

为他定制一种药

尽管病情凶多吉少，KJ 的父母和医疗团队却没有放弃。

由于致病的根源在于遗传物质 DNA 突变，宾夕法尼亚州费城儿童医院的儿科医生尼克拉斯（Rebecca Ahrens-Nicklas）联合其他专家制定了一项大胆的计划——CRISPR 基因疗法。

治疗团队在实验室（图源：视频截图）

彼时，CRISPR 基因疗法早已不是一个新概念。

2023 年 12 月，美国 FDA 批准了 Casgevy 和 Lyfgenia 两种基因编辑疗法，用于治疗 12 岁及以上年龄患者镰状细胞病（SCD）。前者是全球首个获批的 CRISPR 基因编辑疗法，通过在体外编辑患者的造血干细胞基因发挥治疗效果。

FDA 批准首个 CRISPR 基因编辑疗法 Casgevy

但是市面上并没有现成的 CPS1 缺乏症基因疗法，这意味着治疗 KJ，需要根据 KJ 的独特 DNA 序列，从头开始开发一种仅适合他的 CRISPR 基因编辑疗法。

团队迅速行动起来，KJ 出生的第一个月，团队成功构建了携带变异基因的体外细胞模型；第二个月，完成了定制「基因编辑器」的开发，包括腺嘌呤碱基编辑器及其向导 RNA（gRNA）。

团队将 gRNA 命名为「kayjayguran」，这一名称来源于 KJ 的名字；同时把编辑器的 mRNA 命名为「abengcemeran」，最初的三个字母代表「腺嘌呤碱基编辑器」（adenine base editor）；整个新疗法则命名为「k-abe」。

KJ 出生第五个月，细胞以及小鼠、食蟹猴等动物模型实验相继开展，验证疗法安全性和有效性。随后生产了拟临床应用的 k-abe 药物，也通过多种手段验证其脱靶风险较低，不容易发生目标基因以外的错误基因编辑。

终于，在 KJ 来到世界的第 209 天，他成为世界首例接受个性化 CRISPR 基因编辑疗法的患儿。

封装了「基因编辑器」的脂质纳米颗粒经静脉注射进入 KJ 的血液，被肝细胞吸收，识别并修正了 CPS1 基因中的错误碱基，使其恢复正确的 DNA 序列。

此前缺失的正常 CPS1 开始合成，异常的尿素循环逐渐恢复正常。

在首剂 0.1mg/kg 体重的 k-abe 静脉输注后，KJ 相隔 22 天接受了第二次给药。期间虽然一度发生病毒感染，但 KJ 的血氨未再明显升高，蛋白质摄入也稳步增加。

出生第 10 个月，KJ 接受了第三次给药，给药间期他的神经系统一直功能稳定。

「谈『治愈』还为时过早。」尼古拉斯医生说，「但我们知道，我们可以从中学到更多。」

唯一的解药，还是潘多拉魔盒？

今年 5 月，美国国立卫生研究院（NIH）在报告中称 KJ 为「首例成功接受个性化基因治疗的婴儿」，他接受了针对特定患者的个性化 CRISPR 基因编辑疗法，疗法精心设计靶向非生殖细胞，确保变化仅影响患者本人，不会传给后代。

KJ 和治疗团队的医生们（图源：视频截图）

值得注意的是，KJ 之前也有患者接受过相似的个性化基因编辑治疗。

2018 年，一名罕见代谢紊乱 Batten 病患儿 Mila，接受了专门为其定制开发的 ASO（反义寡核苷酸）疗法 Milasen。尽管 Mila 最后不幸离世，但这一尝试仍被学界认为是针对单个患者（N=1）个性化基因治疗的标志性开端。

KJ 的案例，是在 N=1 基础上运用了最前沿的 CRISPR 基因编辑技术，尚属首例。其成功不仅在于救治了一位危重患者，更在于验证了一种新疗法开发模式的潜力。

美国 NIH 转化科学国家中心主任鲁特（Joni L. Rutter）博士这样评价：「作为一种平台，以可重复使用组件和快速定制构建的基因编辑为基础构建的平台，或许能够引领数百种罕见疾病精准医疗的新时代。」

KJ 的成功无疑是个性化基因编辑治疗技术的里程碑，但同样面临着严峻的伦理挑战。

基因编辑并非没有风险，本身存在脱靶、免疫排斥，以及可能增加患癌概率等风险。尤其是 N=1 疗法，缺乏对照组、同类患者、长期安全性数据的情况下，风险评估只能依赖于临床前数据。

「虽然在短短六个月内就让患儿得到个性化治疗是一个杰出成就，但如何将这种方法扩展到其他极罕见疾病患者上仍然是个问题。」有学者这样评论。

鉴于 KJ 的成功案例，2025 年 11 月，美国 FDA 宣布建立一项突破性的「合理机制路径」（plausible mechanism pathway），旨在为针对罕见遗传病的个性化疗法提供更快速的审批机制，使其无需开展传统随机对照临床试验（RCT）的情况下即可获批上市。

为防止滥用，FDA 要求申请该路径的药物必须满足五大核心要素：

明确的特定分子、细胞致病机制

疗法直接靶向该致病机制或相近生理改变

清楚了解疾病的自然病程

有可能确认靶点被药物成功影响和/或编辑

临床结局或病程得到改善

FDA 表示，将优先把这一监管路径用于罕见病，尤其是那些高致死性、儿童时期即导致严重残疾的疾病。

目前，KJ 的随访研究还在继续，根据 FDA 对基因疗法的要求，随访预计将持续 15 年或更久。同时，治疗团队还在继续搭建标准化的个性化基因编辑平台，为治疗下一批 N=1 的患者做准备。

究竟是唯一的救命良方还是风险未知的潘多拉魔盒，KJ 接受的个性化基因疗法只是开始，相关探索与争论还将继续。

致谢：本文经药物研发工作者 Klaith 专业审核

策划：z_popeye｜监制：islay

题图来源：视频截图

参考资料：

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[2]Musunuru K, Grandinette SA, Wang X, et al. Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease. N Engl J Med. 2025;392(22):2235-2243. doi:10.1056/NEJMoa2504747

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[4]https://mp.weixin.qq.com/s/tzxxYXhHdCBoTmYwQfhxpQ

[5]https://www.nature.com/articles/d41586-025-01496-z

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[7]https://www.phgfoundation.org/blog/antisense-oligonucleotides-new-therapies-for-n1-rare-diseases/?utm_source

[8]https://www.fiercebiotech.com/biotech/fdas-new-plausible-mechanism-pathway-accelerate-bespoke-gene-editing-therapies

[9]Prasad V, Makary MA. FDA's New Plausible Mechanism Pathway. N Engl J Med. 2025;393(23):2365-2367. doi:10.1056/NEJMsb2512695

[10]https://www.nature.com/articles/d41586-025-03847-2

[11]罗小平,应艳琴.基因编辑与遗传代谢性疾病[J].中国儿童保健杂志,2021,29(07):697-700.

[12]https://www.news-medical.net/health/The-Urea-Cycle-Step-by-Step.aspx