导 读

刚刚，2025年诺贝尔生理学或医学奖公布，Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 和 Shimon Sakaguchi 因其在外周免疫耐受方面的开创性发现，荣获 2025 年诺贝尔生理学或医学奖。这是日本第26个自然科学奖得主（含三位美籍）。

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2025 年诺贝尔生理学或医学奖的授奖，是对人体免疫系统“自我保护边界”机制的一次重磅肯定。

他们的研究揭示了：在免疫系统内部，有一类“安全卫士”般的细胞——调节性 T 细胞（regulatory T cells, Tregs），它们监控并抑制免疫系统对自身组织的无差别攻击，从而构建起身体免疫自我耐受的机制。

每天，我们的免疫系统都在保护我们免受数千种不同微生物试图入侵我们身体的侵害。它们都有不同的外观，并且许多与人类细胞形成相似之处，作为一种伪装形式。那么免疫系统是如何决定它应该攻击什么和它应该防御什么呢？

玛丽·布伦科（Mary Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）因其在外周免疫耐受方面的基础发现而获得 2025 年诺贝尔生理学或医学奖。获奖者确定了免疫系统的保安，即调节性 T 细胞 ，它可以防止免疫细胞攻击我们自己的身体。

“他们的发现对于我们理解免疫系统如何运作以及为什么我们并不都会患上严重的自身免疫性疾病具有决定性意义，”诺贝尔委员会主席 Olle Kämpe 说。

1995 年，坂口志文 （Shimon Sakaguchi） 逆流而上，做出了第一个关键发现。当时，许多研究人员相信，免疫耐受只是由于胸腺中潜在有害的免疫细胞通过称为中枢耐受的过程被消除而产生的。坂口表明免疫系统更加复杂，并发现了一类以前未知的免疫细胞，可以保护身体免受自身免疫性疾病的侵害。

玛丽·布伦科（Mary Brunkow）和弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）在 2001 年做出了另一项重要发现，当时他们解释了为什么特定小鼠品系特别容易受到自身免疫性疾病的侵害。他们发现这些小鼠的基因发生了突变，他们将其命名为 Foxp3。他们还表明，该基因的人类等效物的突变会导致严重的自身免疫性疾病 IPEX。

两年后，坂口志文能够将这些发现联系起来。他证明Foxp3 基因正是调控其 1995 年发现的那类细胞发育的关键。这些细胞现在被称为调节性 T 细胞，监测其他免疫细胞并确保我们的免疫系统耐受我们自己的组织。

获奖者的发现开创了外周耐受领域，刺激了癌症和自身免疫性疾病医学治疗的发展。这也可能带来更成功的移植。其中一些治疗方法目前正在进行临床试验。

下面，让我们走进这三位科学家，梳理他们的学术路径与科学贡献。

坂口志文：从试验室到“容忍”假说的开端

早在 1990 年代中期，免疫学界主流观念普遍认为，免疫耐受主要发生在胸腺，通过“删除”对自身有强烈反应的 T 细胞（即中枢耐受）。而“外周还需要额外调控”的设想尚未被广泛接受。

1995 年，坂口志文在一系列实验中首次提出并部分验证了一种新的思路：在外周（即胸腺之外的环境）存在一类特殊 T 细胞，能够制约免疫反应，防止自身免疫病的发生。也就是说，他率先将“抑制性 T 细胞”的概念推向前台。

此后，坂口团队不断在动物模型、分子特征、功能检验等方面推进。2003 年起，他与合作者进一步验证，Foxp3 基因是这些调节性 T 细胞发育和功能的关键开关。

在他的推动下，调节性 T 细胞成为现代免疫学的核心概念之一，也极大拓展了我们对自身免疫病、器官移植、癌症免疫治疗的理解。

布伦科与拉姆斯德尔：Foxp3 之谜的解锁者

若说坂口奠定了“外周耐受”这一概念的基础，那么玛丽·布伦科与弗雷德·拉姆斯德尔便是将这一理论通向遗传与疾病实证的关键推手。

2001 年，他们在经典的“scurfy 小鼠”（一种有严重自身免疫表型的突变鼠）研究中，率先指出这些小鼠体内存在 Foxp3 基因突变。更重要的是，他们将这一发现延展到人类：人类 FOXP3 基因的突变可导致 IPEX 综合征——一种致命的自身免疫性疾病。由此，Foxp3 从候选基因一跃成为调节性 T 细胞命运与功能的“主开关基因”。

在后续的研究中，布伦科与拉姆斯德尔进一步揭示，Foxp3 不只是一个标记性基因，还通过调节基因表达网络、抑制炎性通路、影响细胞分化状态等路径，支撑 Tregs 的稳定性与抑制能力。

弗雷德·拉姆斯德尔本人生于 1960 年 12 月 4 日，1983 年于加州大学圣地亚哥分校获生物学学士，1987 年在加州大学洛杉矶分校获得免疫学博士。博士后在美国国立卫生研究院（NIH）从事研究，之后进入生物技术公司与医研机构。曾在 Darwin Molecular、 Celltech、ZymoGenetics、Novo Nordisk 等生技公司担任研发与高级职务，后于 2016 年起担任帕克癌症免疫研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）的研究负责人。

布伦科则长期活跃在免疫与系统生物学交叉领域（例如在西雅图的系统生物学研究所担任管理与研究职务），致力于将分子机理与系统免疫网络联系起来。

值得一提的是，拉姆斯德尔在 2017 年曾与坂口志文及 Alexander Rudensky 共享 克拉福德奖（Crafoord Prize），以表彰他们在调节性 T 细胞研究中的突破性贡献。