无效！新冠相关中重度急性呼吸窘迫综合征患者不适用静注免疫球蛋白
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是COVID-19最严重的并发症之一，它与死亡率增加、有创机械通气时间延长、重症监护病房或住院时间增加和致残率都有关系。
与COVID-19相关的ARDS由病毒感染和伴随的炎症反应共同引起，在抗病毒治疗没有效果的情况下，一些抗炎治疗已被证明可以降低COVID-19相关肺炎的严重程度，例如地塞米松将接受有创机械通气的COVID-19患者的28天死亡率降低了12.1%，而抗白介素-6受体单克隆抗体可降低器官衰竭的风险。尽管如此，与COVID-19相关的ARDS相关的死亡率仍然高达30-40%，这促使研究者们寻找其他免疫调节方法。
在急性期免疫反应中触发局部免疫反应、活化淋巴细胞的静脉免疫球蛋白（IVIGs）具有多种免疫调节特性。除了IVIG清除补体系统和细胞因子外，它们还刺激调节性T细胞的增殖并恢复其抑制功能，从而减少先天免疫细胞和效应T细胞的激活。此外，文献报道IVIG在危重患者中是安全的，其治疗与低发生率的急性肾功能衰竭和血栓栓塞相关回顾性观察性研究表明，IVIG可降低COVID-19相关ARDS的死亡率和有创机械通气时间。中国有报道称，约三分之一的COVID-19合并ARDS患者接受了IVIG治疗，但未评估IVIG的具体效果。
然而，由于IVIG目前在各种自身免疫性和炎症性疾病中都有应用，因其成本和稀缺性，需要在COVID-19危重患者中显示IVIG的有效性和安全性。爱思唯尔旗下全医学信息平台ClinicalKey中，The Lancet Respiratory Medicine（《柳叶刀-呼吸医学》）刊发文献，以法国科学家Tarek Sharshar为核心的研究团队以此为目的设计并开展了研究，以探索IVIG疗法是否能作为一种可行的治疗方案。
IVIG治疗方案设计与观察指标
本研究是一项三期、双盲、随机、多中心的队列研究，在法国的43个临床研究中心完成。146例患者（43例，29%女性）符合纳入条件，并随机分配：69例（47%）患者到IVIG组，77例（53%）患者到安慰剂组。
实验组采用CLAYRIG，一种不含单糖和麦芽糖的IVIG，总剂量为2 g/kg。IVIG输注须在有创机械通气开始后，96小时结束前开始。为了最大限度地减少不良事件的风险，IVIG给药分为4次灌注，每次0.5 g/kg，每次至少8小时，持续4天。安慰剂组的患者必须在同一时期接受等量的0.9%氯化钠（10 mL/kg）。IVIG组有66例（96%）患者完成了试验，而安慰剂组有76例（99%）患者完成了试验（图1）。一名被分配接受IVIG治疗的患者没有接受治疗药物，并被转移到三级中心的急诊护理进行体外生命支持。
图1
第28天评价疗效，随访90天。评估（给予治疗、通气参数PaO2：FiO2比值、呼吸机断奶试验和顺序器官衰竭评分）在重症监护病房住院至第28天每天进行。如果患者从重症监护室出院但仍在医院，则安排在第14天和第28天进行访问，如果患者出院，则在第90天由调查员进行电话访谈，以收集主要和次要结局数据。
主要观察指标：
第28天的无呼吸机天数，定义为从最后一次拔管日到第28天之间的天数。当患者在第28天之前死亡时，得分为零。在第28天，收集死亡率的次要疗效终点、拔管患者比例和有创机械通气时间作为主要终点的子成分，根据治疗意向人群进行测量。
次要观察指标：
- 第14天和第28天的器官衰竭评估评分；
- 发生3级或4级不良事件或由IVIG引起的严重不良事件；
- 到重症监护室或医院出院的时间；
- 第28天和第90天的临床状况采用7类序量表评估；
- 90天的死亡率；
- 主要探索性次要结果为入院前28天内肺栓塞和院内肺炎的发生、细胞因子浓度（IL-6、TNF-α和IL-13）以及入院时，第7、14和28天的循环淋巴细胞数量。
实验组与安慰剂组疗效无差异
IVIG组第28天无呼吸机天数的中位数为0.0（IQR 0·0-8.0），安慰剂组也为0.0（0.0-6.0）（中位数差异为0.0 [95%C I0·0-0·0]；p=0.21；表1；图2）。第28天死亡率两组间无差异（IVIG组24/69 [35%]，安慰剂组20/77 [26%]；未调整比值比1.52 [0.75-3.09]；p=0.25）。两组患者第28天拔管患者的比例和有创机械通气的中位持续时间也相似。
表1
图2
两组在第14天和第28天的器官衰竭评估和肺损伤评分无统计学差异，而IVIG组在第14天的肺顺应性显著降低。IVIG组和安慰剂组之间的第28天和第90天的7类临床顺序量表相似患者出院的比例（IVIG组16/43 [37%]和安慰剂组19/52 [37%]）与重症监护病房和住院时间的中位长度无差异。
实验组部分不良反应事件出现更多
两组间的不良事件数量相似（IVIG组为152例事件，安慰剂组为154例；表3）。IVIG组中严重不良事件的数量增加无统计学意义（IVIG组78例，安慰剂组47例）。IVIG组有22例（32%）患者至少有一次严重不良事件，而安慰剂组有15例（20%）患者（p=0.089）。两组间呼吸机获得性肺炎的发生率无差异。
然而，IVIG组有10例（15%）患者出现深静脉血栓形成，而安慰剂组有3例（4%）。此外，与安慰剂组的1例患者相比，IVIG组中有4例出现肺栓塞。
表3
临床启示
在这项多中心、随机、安慰剂对照、3期临床试验中，IVIG并没有显著减少因COVID-19相关中-重度ARDS入院的重症监护病房患者第28天的无呼吸机天数。在整个人群中，包括65岁以上的患者、肥胖患者（体重指数≥30kg/m²）和接受皮质类固醇-IVIG的患者对有创机械通气的持续时间和死亡率没有影响。
尽管研究结果显示IVIG对COVID-19相关ARDS患者没有益处，但本研究的数据可能对公共卫生有影响：IVIG的使用应保留用于炎症性或自身免疫性疾病，如川崎病或慢性多发性神经病变。值得注意的是，据报道，多达30%的COVID-19患者接受了IVIG治疗。
IVIG给药在临床益处方面的局限性不能归因于两者之间的差异，两组治疗组之间的ARDS严重程度或管理，包括呼吸机设置和皮质类固醇的使用、神经肌肉阻断药物、俯卧位和一氧化氮。因此，IVIG作用的缺失可能是由于一些有害的免疫作用造成的。本研究发现，IVIG增加了IL-13的血浆浓度，据报道，IVIG通过促进支气管上皮炎症和原始肺纤维化修复过程不足而促进肺纤维化。本研究还发现，IVIG与频繁的严重不良事件的非显著趋势相关，值得注意的是，血栓事件主要被报道为IVIG诱导的高蛋白血症。4次注射至少8小时的IVIG可能导致高粘度，这是IVIG组中报告血栓形成的患者数量较高的原因。
另一种可能的IVIG给药方案是在COVID-19相关呼吸衰竭过程中的不同时间点给药。本研究不能排除如果早期给予IVIG可以预防ARDS进展的可能性。相反，本研究发现IVIG在第28天诱导了循环调节和记忆CD4 T淋巴细胞的增加，从而通过2型免疫反应促进组织修复过程。这一发现提示IVIG可能有利于ARDS的恢复阶段。
总结
本研究的研究显示，在接受有创机械通气的与COVID-19相关的中度至重度ARDS患者中，IVIG并没有显著改善预后，且往往与更多的不良事件相关。因此，IVIG不应用于这一人群，而应保留用于其他疾病。在未来的研究中，应探讨新冠肺炎早期IVIG的益处。
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